L'histore se déroule dans un monde où certaines personnes ont le pouvoir de transformer des objets en d'autres objets : on les appelle des "alchimistes".
Cette transformation doit obéir à une certaine règle : l'objet transformé et l'objet issu de latransformation doivent être de masses équivalentes.
Edward Elric est, malgré son jeune âge, un fameux alchimiste qui a perdu son petit frère, Alphonse, lors d'une expérience de transformation interdite. Il a cependant réussi à enfermer l'âme de celui-ci dans une grande armure en fer. 
L'aventure des deux frères commence quand ils décident de partir à la recherche d'un objet aux mystérieuxpouvoirs capable de les aider à retrouver leurs corps initiaux : la très convoitée "pierre philosophale".

in Okumura, jeune garçon de quinze ans, a été élevé avec son frère Yukio dans un monastère. Il a un étrange pouvoir ; lorsqu'il s'énerve, des flammes bleues sortent de son corps. Le père de ce monastère, Shirô Fujimoto, est en fait un exorciste, vivant pour se débarrasser des démons qui prennent possession du corps humain. À cause de son tempérament et de sa tendance à se retrouver dans des histoires de « voyou », Rin se fait virer de ses petits boulots. Voulant prouver au père qu'il a grandi, il va postuler un emploi dans une petite supérette. Cependant, à la fin de sa journée, il va faire la rencontre d'un démon embêté une fille...